案例摘要：

      一位阿茲海默症（老年失智症）患者，有定向感及記憶力變差等症狀，經健保局事先審查後同意以愛憶欣 (Aricept) 治療。使用六個月後，評估其病情仍為輕度失智 (CDR=1)，MMSE（簡短智能測驗）11分，故繼續再以愛憶欣治療。再過六個月重新評估時，因其臨床失智程度由輕度變為中度 (CDR＝2)，依健保規定無法再使用愛憶欣。醫師以愛憶欣療效不佳為由，擬改以同是乙醯膽鹼酶抑制劑，但藥理作用有差異的憶思能 (Exelon) 來治療。健保局以同類型藥物，非治療所需，不予同意。

健保規定：

      以上是我應邀在台灣醫學會於92年6月29日所舉辦的一場研討會中所討論的個案，全民健康保險藥品給付規定如何呢？以下是其條文：阿茲海默氏症治療藥品 donepezil (如Aricept)、rivastigmine (如Exelon capsules)、galantamine hydrobromide (如Reminyl)
1.經神經科或精神科醫師依NINCDS-ADRDA或DSM-III或ICD標準診斷為阿茲海默氏症病患，並檢附「MMSE或CDR智能測驗結果」證明為輕度至中度之智能低下（MMSE 10~26分或CDR 1級及2級）。
2.限神經科或精神科醫師使用，使用後每六個月需重新評估，追蹤MMSE或CDR智能測驗，如MMSE較起步治療時減少２分(含)以上或CDR退步１級，則應停用。
3.如有腦中風病史，臨床診斷為「血管性失智症」，或有嚴重心臟傳導阻斷（heart block）之病患，不建議使用。
4.需事前申請報准後使用。


乙醯膽鹼酶抑制劑是目前治療阿茲海默症的藥物


      阿茲海默症是造成失智症最主要的疾病。目前美國食品藥物管理局 (FDA) 通過的唯一治療阿茲海默症的藥物只有乙醯膽鹼酶抑制劑 (Acetylcholine esterase inhibitors, AchE-I)，但只是症狀治療，不能根治。目前這類藥物有三種，以其上市時間先後分別為愛憶欣（商品名Aricept，學名donepezil）、憶思能（商品名Exelon，學名rivastigmine）及利憶靈（商品名 Reminyl，學名galantamine）。這三種藥物均經過嚴謹的雙盲、隨機抽樣、安慰劑對照的臨床試驗，證實比安慰劑有效，但與安慰劑的效果相差不大。


      此類藥物的臨床試驗均以阿症量表 (ADAS-Cog) 來評估其療效。阿症量表測試患者的語言、記憶、定向力及建構能力，分數由0-70分。三種藥物的藥效相當，在六個月的藥物試驗上平均比服用安慰劑者在阿症量表 (ADAS-Cog) 上進步2～5分，臨床約25~50 %的病患有進步、穩定或退化得慢一點。然而，目前並無法預知何人服用此藥物有效，只有服用了之後，經追蹤測試才知曉。因為這類藥物的藥效及價錢都差不多，如何選擇就看藥物服用的方便性、副作用（主要為噁心、嘔吐、頭暈、瀉肚等）及醫生用藥的習慣了。美國洛杉磯加州大學醫學院的JL Cummings醫師最近有一篇有關這些藥物的詳細報導 (Am J Geriatr Psychiatry 2003;11:131-145)。


      對於這個案例的看法，因所處的立場不同，如病人、家屬、醫生、藥商、健保局等，而會有不同的看法。以實證醫學的觀點來看，這個爭議可歸納成一個問題：當阿茲海默症患者用一種乙醯膽鹼酶抑制劑沒效時，能不能換另一種乙醯膽鹼酶抑制劑？


這個問題可由三方面來探討：

一、三種乙醯膽鹼酶抑制劑之臨床效果、藥理作用一樣嗎？

雖然三者的臨床效果相當，副作用也接近，但藥理作用及藥物動力學還是有差異，而且其化學組成也不同。除了抑制乙醯膽鹼酶外，憶思能還抑制另一種酶（butylcholinesterase），而利憶靈還作用於神經細胞的尼古丁接受體。愛憶欣與利憶靈均由肝臟的酵素 (cytochrome 450) 代謝，而憶思能則由腎臟代謝。也許不同的藥理作用及藥物動力學會影響個人對藥物的反應及療效。


二、一種藥沒效，換另一種有效嗎？

      有關此方面的代表性研究有兩篇。第一篇是由Novartis藥廠（憶思能為其產品）所提供的臨床試驗 (Curr Med Res Opin 2002;18:129-138)。作者集合了法國91家診所的382位輕度及中度阿茲海默症患者，平均年齡76歲，其MMSE平均分數17分。這些患者均曾經服用過愛憶欣，其中80 %是因服用愛憶欣至少六個月以上，MMSE明顯退步而停藥，11 %是因無法忍受愛憶欣的副作用而停藥，而9 %是兩種情況均有。他們均接受憶思能的治療，其中85 %完成六個月的治療。憶思能的療效由三方面來評估：（1）醫生對患者的整體評估，（2）MMSE分數（進步一分以上或不變），（3）四項日常生活功能（打電話、使用交通工具、處理金錢及服用藥物）。六個月後，發現患者在這三方面有進步或維持不變（對阿茲海默症患者，不退步就等於是進步）者分別是56 %、49 %及57%。所以整體來講，原來服用愛憶欣無效者，約還有一半患者仍可由憶思能得到療效。


      進一步分析，發現如果是因服用愛憶欣無效而改用憶思能者，55 %有療效。如果是因無法忍受愛憶欣的副作用而改用憶思能，則74 %有療效。服用憶思能的患者有30 %有噁心，14 %有嘔吐，6 %有體重減輕、激動及食慾不振等副作用，但只有15 %的患者因副作用而停藥。


      第二篇是由Johnson & Johnson藥廠（生產利憶靈）所提供的研究 (Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:292-297)。作者對一個在2000年所作的利憶靈為期五個月的雙盲、隨機抽樣、安慰劑對照的藥物試驗，作事後分析。參加此臨床試驗的978位阿茲海默症患者中有446位 (46%) 曾經使用過乙醯膽鹼酶抑制劑。結果發現服用利憶靈 (每天16 mg) 5個月後，原來曾經使用過乙醯膽鹼酶抑制劑者，在醫生的整體評估上57 %有進步或穩定，而從未服用過乙醯膽鹼酶抑制劑者，79 %有進步或穩定。兩者均明顯的比服用安慰劑者進步得多。所以表示一半以上使用過其他乙醯膽鹼酶抑制劑者，服用利憶靈仍然是有效的。


      但這個研究有先天的弱點，因為是事後分析，並不是針對這個問題所設計的臨床試驗。而且不知道原來服用的乙醯膽鹼酶抑制劑是愛憶欣或憶思能、服用了多久、停用是為了無療效或副作用等等。


      綜合以上兩篇的結論是當使用一種乙醯膽鹼酶抑制劑無效時，再使用其他類似的藥物有一半的機會會有療效。


      因為三個藥物的半衰期不同，愛憶欣是70-80小時，憶思能是0.6-2小時，利憶靈是7-8小時，所以當由一種乙醯膽鹼酶抑制劑換到另一種時，是否應先停藥一段時間呢？


      目前認為如果是因療效不佳而換藥，則不需要等藥物排出，直接換藥即可，稱為 ”overnight switch”，當然新的藥物還是得由低劑量慢慢增加。如果是因無法忍受原來的藥物而停藥時，則需停藥7到14天等藥物排清後，再把新藥慢慢加上。


      這兩篇論文均是針對服用愛憶欣無效而改用憶思能，或此兩者無效，而改用利憶靈的研究。愛憶欣是最早上市的藥物（美國是1996年，台灣是1999年）。同樣道理，生產愛憶欣的藥廠也可以贊助一個使用其他兩種乙醯膽鹼酶抑制劑無效，而服用愛憶欣有效的研究。



三、如果不能換，何者藥效最佳？

      目前因為無法知道何人會從乙醯膽鹼酶抑制劑得到療效，也無法預測對何種藥物有效。所以如果因為健保局的規定，無法換藥，只能選一種時，當然要選擇其中一種最有效的藥了。可惜的是，這三種藥物的臨床試驗均是與安慰劑比較，而沒有兩種藥物的互相比較 (head-to-head comparison)。


      到目前為止，只有一篇論文是由Eisai和Pfizer藥廠所提供的為期3個月的臨床試驗 (Int J Clin Pract 2002;56:441-446)。111位阿茲海默症患者以隨機抽樣方式服用愛憶欣（56位）或憶思能（55位）。服用三個月後，發現其療效無差別，其MMSE及阿症量表均稍有進步。但憶思能的副作用較大，有20 %因無法忍受副作用而退出，愛憶欣只有7 %。


      這個研究引來許多爭議，包括參加的人數太少，不具代表性，試用時間也太短，只有三個月，而且是開放性的試驗，病患及醫生均知道是服用哪種藥物。雖然其阿症量表是由不知道患者服用哪種藥物的人評估，但MMSE是由醫生評估的。而且其憶思能的劑量增加的太快，當然副作用較多了。


      目前有一個大型的臨床試驗正在進行中 (EXCEED)，是由Novartis藥廠所提供，為雙盲、隨機抽樣、比較愛憶欣與憶思能的療效及副作用，為期兩年，預計收案1000名。此計畫在2001年3月開始，預計到2004年才會有結果。所以在此之前，並沒有一個實證醫學的證據可讓我們決定何種藥效最佳。


      綜合以上三個問題，我們的結論是三種乙醯膽鹼酶抑制劑的臨床效果雖然相當，但藥理作用及藥物動力學有所差異。到目前為止，並沒有數據顯示哪種藥效最佳，也無法預知哪為阿茲海默症患者對何種藥物的反應較佳。當用一種無效或因副作用而停藥時，用另一種會約有一半的機會可改善或穩定。


      站在病患、家屬、醫生及藥商的立場，當然希望當患者服用一種乙醯膽鹼酶抑制劑沒效後，能服用另一種試試看，因為根據所發表的論文知道，換藥後還有一半的機會還具療效。只是這些藥物較貴，目前愛憶欣 5 mg一顆的健保價是114元，其他兩種藥物一天服用兩次，一天的總藥價也很接近。健保除了提供全民健康保險外，還擔負有控制醫療成本及經濟效益的責任，所以才會有用藥規範的訂定及事前審查來預防藥物濫用。如果每位病患在服用其中一種藥物6個月後無效，再換另一種，總共有三種，服用一年半的藥，所費不貲。


      阿茲海默症是一種慢慢侵襲大腦的退化疾病，病患及家屬無時不在受煎熬，一年半的服藥機會應是最起碼的要求了。而且醫生換藥本來就是很平常的治療方式，比如一種止痛藥沒效，再換另一種。就是同類型的治高血壓藥物（如同為鈣離子阻斷劑）如療效不佳時，醫生也會換成其他同類型的治高血壓藥物。阿茲海默症以前是沒有藥物可治，後來只出現一種，沒得選擇。目前既然有藥物可選擇，為什麼對阿茲海默症患者特別看待呢？換藥在阿茲海默症是一種新觀念，說不定未來也許也會像其他疾病的換藥般的平常呢！