案例摘要：

      一位阿兹海默症（老年失智症）患者，有定向感及记忆力变差等症状，经健保局事先审查后同意以爱忆欣 (Aricept) 治疗。使用六个月后，评估其病情仍为轻度失智 (CDR=1)，MMSE（简短智能测验）11分，故继续再以爱忆欣治疗。再过六个月重新评估时，因其临床失智程度由轻度变为中度 (CDR＝2)，依健保规定无法再使用爱忆欣。医师以爱忆欣疗效不佳为由，拟改以同是乙醯胆碱酶抑制剂，但药理作用有差异的忆思能 (Exelon) 来治疗。健保局以同类型药物，非治疗所需，不予同意。

健保规定：

      以上是我应邀在台湾医学会于92年6月29日所举办的一场研讨会中所讨论的个案，全民健康保险药品给付规定如何呢？以下是其条文：阿兹海默氏症治疗药品 donepezil (如Aricept)、rivastigmine (如Exelon capsules)、galantamine hydrobromide (如Reminyl)
1.经神经科或精神科医师依NINCDS-ADRDA或DSM-III或ICD标准诊断为阿兹海默氏症病患，并检附「MMSE或CDR智能测验结果」证明为轻度至中度之智能低下（MMSE 10~26分或CDR 1级及2级）。
2.限神经科或精神科医师使用，使用后每六个月需重新评估，追踪MMSE或CDR智能测验，如MMSE较起步治疗时减少２分(含)以上或CDR退步１级，则应停用。
3.如有脑中风病史，临床诊断为「血管性失智症」，或有严重心脏传导阻断（heart block）之病患，不建议使用。
4.需事前申请报准后使用。


乙醯胆碱酶抑制剂是目前治疗阿兹海默症的药物


      阿兹海默症是造成失智症最主要的疾病。目前美国食品药物管理局 (FDA) 通过的唯一治疗阿兹海默症的药物只有乙醯胆碱酶抑制剂 (Acetylcholine esterase inhibitors, AchE-I)，但只是症状治疗，不能根治。目前这类药物有三种，以其上市时间先后分别为爱忆欣（商品名Aricept，学名donepezil）、忆思能（商品名Exelon，学名rivastigmine）及利忆灵（商品名 Reminyl，学名galantamine）。这三种药物均经过严谨的双盲、随机抽样、安慰剂对照的临床试验，证实比安慰剂有效，但与安慰剂的效果相差不大。


      此类药物的临床试验均以阿症量表 (ADAS-Cog) 来评估其疗效。阿症量表测试患者的语言、记忆、定向力及建构能力，分数由0-70分。三种药物的药效相当，在六个月的药物试验上平均比服用安慰剂者在阿症量表 (ADAS-Cog) 上进步2～5分，临床约25~50 %的病患有进步、稳定或退化得慢一点。然而，目前并无法预知何人服用此药物有效，只有服用了之后，经追踪测试才知晓。因为这类药物的药效及价钱都差不多，如何选择就看药物服用的方便性、副作用（主要为恶心、呕吐、头晕、泻肚等）及医生用药的习惯了。美国洛杉矶加州大学医学院的JL Cummings医师最近有一篇有关这些药物的详细报导 (Am J Geriatr Psychiatry 2003;11:131-145)。


      对于这个案例的看法，因所处的立场不同，如病人、家属、医生、药商、健保局等，而会有不同的看法。以实证医学的观点来看，这个争议可归纳成一个问题：当阿兹海默症患者用一种乙醯胆碱酶抑制剂没效时，能不能换另一种乙醯胆碱酶抑制剂？


这个问题可由三方面来探讨：

一、三种乙醯胆碱酶抑制剂之临床效果、药理作用一样吗？

虽然三者的临床效果相当，副作用也接近，但药理作用及药物动力学还是有差异，而且其化学组成也不同。除了抑制乙醯胆碱酶外，忆思能还抑制另一种酶（butylcholinesterase），而利忆灵还作用于神经细胞的尼古丁接受体。爱忆欣与利忆灵均由肝脏的酵素 (cytochrome 450) 代谢，而忆思能则由肾脏代谢。也许不同的药理作用及药物动力学会影响个人对药物的反应及疗效。


二、一种药没效，换另一种有效吗？

      有关此方面的代表性研究有两篇。第一篇是由Novartis药厂（忆思能为其产品）所提供的临床试验 (Curr Med Res Opin 2002;18:129-138)。作者集合了法国91家诊所的382位轻度及中度阿兹海默症患者，平均年龄76岁，其MMSE平均分数17分。这些患者均曾经服用过爱忆欣，其中80 %是因服用爱忆欣至少六个月以上，MMSE明显退步而停药，11 %是因无法忍受爱忆欣的副作用而停药，而9 %是两种情况均有。他们均接受忆思能的治疗，其中85 %完成六个月的治疗。忆思能的疗效由三方面来评估：（1）医生对患者的整体评估，（2）MMSE分数（进步一分以上或不变），（3）四项日常生活功能（打电话、使用交通工具、处理金钱及服用药物）。六个月后，发现患者在这三方面有进步或维持不变（对阿兹海默症患者，不退步就等于是进步）者分别是56 %、49 %及57%。所以整体来讲，原来服用爱忆欣无效者，约还有一半患者仍可由忆思能得到疗效。


      进一步分析，发现如果是因服用爱忆欣无效而改用忆思能者，55 %有疗效。如果是因无法忍受爱忆欣的副作用而改用忆思能，则74 %有疗效。服用忆思能的患者有30 %有恶心，14 %有呕吐，6 %有体重减轻、激动及食欲不振等副作用，但只有15 %的患者因副作用而停药。


      第二篇是由Johnson & Johnson药厂（生产利忆灵）所提供的研究 (Int J Geriatr Psychiatry 2003;18:292-297)。作者对一个在2000年所作的利忆灵为期五个月的双盲、随机抽样、安慰剂对照的药物试验，作事后分析。参加此临床试验的978位阿兹海默症患者中有446位 (46%) 曾经使用过乙醯胆碱酶抑制剂。结果发现服用利忆灵 (每天16 mg) 5个月后，原来曾经使用过乙醯胆碱酶抑制剂者，在医生的整体评估上57 %有进步或稳定，而从未服用过乙醯胆碱酶抑制剂者，79 %有进步或稳定。两者均明显的比服用安慰剂者进步得多。所以表示一半以上使用过其他乙醯胆碱酶抑制剂者，服用利忆灵仍然是有效的。


      但这个研究有先天的弱点，因为是事后分析，并不是针对这个问题所设计的临床试验。而且不知道原来服用的乙醯胆碱酶抑制剂是爱忆欣或忆思能、服用了多久、停用是为了无疗效或副作用等等。


      综合以上两篇的结论是当使用一种乙醯胆碱酶抑制剂无效时，再使用其他类似的药物有一半的机会会有疗效。


      因为三个药物的半衰期不同，爱忆欣是70-80小时，忆思能是0.6-2小时，利忆灵是7-8小时，所以当由一种乙醯胆碱酶抑制剂换到另一种时，是否应先停药一段时间呢？


      目前认为如果是因疗效不佳而换药，则不需要等药物排出，直接换药即可，称为 ”overnight switch”，当然新的药物还是得由低剂量慢慢增加。如果是因无法忍受原来的药物而停药时，则需停药7到14天等药物排清后，再把新药慢慢加上。


      这两篇论文均是针对服用爱忆欣无效而改用忆思能，或此两者无效，而改用利忆灵的研究。爱忆欣是最早上市的药物（美国是1996年，台湾是1999年）。同样道理，生产爱忆欣的药厂也可以赞助一个使用其他两种乙醯胆碱酶抑制剂无效，而服用爱忆欣有效的研究。



三、如果不能换，何者药效最佳？

      目前因为无法知道何人会从乙醯胆碱酶抑制剂得到疗效，也无法预测对何种药物有效。所以如果因为健保局的规定，无法换药，只能选一种时，当然要选择其中一种最有效的药了。可惜的是，这三种药物的临床试验均是与安慰剂比较，而没有两种药物的互相比较 (head-to-head comparison)。


      到目前为止，只有一篇论文是由Eisai和Pfizer药厂所提供的为期3个月的临床试验 (Int J Clin Pract 2002;56:441-446)。111位阿兹海默症患者以随机抽样方式服用爱忆欣（56位）或忆思能（55位）。服用三个月后，发现其疗效无差别，其MMSE及阿症量表均稍有进步。但忆思能的副作用较大，有20 %因无法忍受副作用而退出，爱忆欣只有7 %。


      这个研究引来许多争议，包括参加的人数太少，不具代表性，试用时间也太短，只有三个月，而且是开放性的试验，病患及医生均知道是服用哪种药物。虽然其阿症量表是由不知道患者服用哪种药物的人评估，但MMSE是由医生评估的。而且其忆思能的剂量增加的太快，当然副作用较多了。


      目前有一个大型的临床试验正在进行中 (EXCEED)，是由Novartis药厂所提供，为双盲、随机抽样、比较爱忆欣与忆思能的疗效及副作用，为期两年，预计收案1000名。此计画在2001年3月开始，预计到2004年才会有结果。所以在此之前，并没有一个实证医学的证据可让我们决定何种药效最佳。


      综合以上三个问题，我们的结论是三种乙醯胆碱酶抑制剂的临床效果虽然相当，但药理作用及药物动力学有所差异。到目前为止，并没有数据显示哪种药效最佳，也无法预知哪为阿兹海默症患者对何种药物的反应较佳。当用一种无效或因副作用而停药时，用另一种会约有一半的机会可改善或稳定。


      站在病患、家属、医生及药商的立场，当然希望当患者服用一种乙醯胆碱酶抑制剂没效后，能服用另一种试试看，因为根据所发表的论文知道，换药后还有一半的机会还具疗效。只是这些药物较贵，目前爱忆欣 5 mg一颗的健保价是114元，其他两种药物一天服用两次，一天的总药价也很接近。健保除了提供全民健康保险外，还担负有控制医疗成本及经济效益的责任，所以才会有用药规范的订定及事前审查来预防药物滥用。如果每位病患在服用其中一种药物6个月后无效，再换另一种，总共有三种，服用一年半的药，所费不赀。


      阿兹海默症是一种慢慢侵袭大脑的退化疾病，病患及家属无时不在受煎熬，一年半的服药机会应是最起码的要求了。而且医生换药本来就是很平常的治疗方式，比如一种止痛药没效，再换另一种。就是同类型的治高血压药物（如同为钙离子阻断剂）如疗效不佳时，医生也会换成其他同类型的治高血压药物。阿兹海默症以前是没有药物可治，后来只出现一种，没得选择。目前既然有药物可选择，为什么对阿兹海默症患者特别看待呢？换药在阿兹海默症是一种新观念，说不定未来也许也会像其他疾病的换药般的平常呢！