始皇三十七年(前210)，秦始皇在巡遊南方回歸山東至河北道上病死。中車府令趙高與丞相李斯結謀殺害了太子扶蘇，另立其弟胡亥繼位，即秦二世。二世昏庸，在趙高的操縱下，其暴政比始皇時有過之無不及。二世元年(前209)七月，終於爆發了以戍卒陳勝、吳廣領導的農民大起義。

起義烽火迅速蔓延，各地反秦力量都來參加。六國舊貴族的殘餘勢力、秦國的下級官吏和地方勢力也都起來反秦。秦軍大敗。但起義軍內部矛盾很快出現，相互仇殺。反秦鬥爭遂由六國舊貴族之後項羽與原秦下級官吏劉邦分別領導，西入關攻秦。這時趙高已殺丞相李斯，又殺二世，立始皇孫子嬰為秦王。

公元前207年，項羽大破秦軍，鉅鹿一戰，秦軍被殲殆盡。子嬰使人殺了趙高。公元前206年劉邦入關，至咸陽城外壩上，子嬰出城降，秦亡。歷史進入了以項羽為首的「楚王」和以劉邦為首的「漢王」的「楚漢戰爭」階段。前202年，項羽敗死，劉邦即漢朝皇帝位。

秦朝在歷史上雖然為時很短，但它對後世的影響卻極其深遠。秦始皇統一了中國大陸，除西部、西南部和東北部的邊疆地區尚未開發外，其版圖基本沿用至今；始皇時建立的一套中央集權制度，也基本上為後世歷代王朝所繼承；秦代修建的萬里長城，至今仍是世界建築史上的奇蹟。但秦始皇的統治卻是歷史上少見的殘暴統治，因此它很快又被人民起來推翻，成為短命王朝。