呼叫清道夫
細胞自殺是生物體發育的重要步驟，然而，要誰來清理屍體？
撰文╱張孟媛
凋亡的淋巴細胞（紅色）被扮演清道夫角色的巨噬細胞（綠色）給一一吞下@Mike Jaynes
有生就有死，是自然界不變的定律。你的身體雖然隨時都在分裂新的細胞，卻同時也有許多細胞死去。不過別緊張，這些細胞的死亡，都是按照生物體發育的劇本演出，在生長、分裂、分化到一定的階段時，它們即在特定的時間點死去，也就是所謂「計畫性細胞死亡」（programmed cell death），或稱「細胞凋亡」（apoptosis）。
人體一天中，大約會有10億個細胞進行計畫性細胞死亡，既然細胞凋亡這麼頻繁，那麼，應該如何處理身體裡的細胞屍體呢？這可是個重要的問題，因為如果任憑死去的細胞堆積在身體內而不處理，細胞壞死後分泌的毒素，可能會引發發炎反應，造成某些器官功能異常。此外，它還可能引起複雜的自體免疫反應，導致「全身性紅斑性狼瘡」（systemic lupus erythematosus）之類的疾病。現在，科學家已經逐漸了解細胞清道夫如何運作。台灣大學分子與細胞生物研究所的吳益群等人，在2003年11月28日出刊的《科學》便發表了最新的重大突破，她以線蟲（
Caenorhabditis elegans）為實驗材料，確認了辨識、清除死細胞的機制。
細胞凋亡後的細胞屍體，通常是由「專業的」吞噬細胞，例如巨噬細胞、樹突細胞負責清理；其他如纖維母細胞、上皮細胞、內皮細胞等，也有吞噬死細胞的清理能力。但是剛剛啟動凋亡程式的細胞屍體，大多還維持著細胞的完整性，看起來和正常的細胞沒兩樣；扮演清道夫角色的吞噬細胞，要如何辨識出這些該清理掉的屍體、並展開吞噬的行動？
關於吞噬細胞如何辨識細胞屍體的問題，在1992年時由美國國家猶太醫學暨研究中心的法德克（Valerie A. Fadok）等人解開。她發現，在細胞凋亡的過程中，細胞膜的磷脂質分佈會發生改變，藉此通知吞噬細胞：「來吃我吧！」
構成細胞膜的磷脂質主要有三種，分別為磷脂醯膽鹼（phosphatidylcholine）、磷脂醯乙醇胺（phosphatidylethanolamine）與磷脂醯絲胺酸（phosphatidylserine, PS）；它們以親水端在外、疏水端在內的方式，形成雙層磷脂質，構成了細胞膜。在正常的細胞膜中，PS只分佈在雙層磷脂質的內層，但是一旦啟動細胞凋亡機制，細胞膜的這種不對稱性立刻消失，PS跑到外層磷脂質。法德克認為這可能就是呼叫清道夫的訊號，而且吞噬細胞表面也一定有相對應的訊號受體。之後，科學家也陸續發現凋亡的細胞在細胞膜上出現的微妙變化，例如細胞表面的蛋白質CD31構形發生改變、細胞膜帶了正電荷等等；但研究顯示，PS分佈的改變，可能才是凋亡細胞呼叫吞噬細胞的最重要訊號。
2000年，法德克等人終於找到PS受體（phosphatidylserine receptor, PSR）的基因，將之轉植在B淋巴球或T淋巴球上，可表現出對凋亡細胞PS的專一性。接下來的工作，似乎就是證明PSR如何讓吞噬細胞張開大嘴，清理細胞屍體了！
這方面的研究工作，若能在活細胞完成實驗觀察，將是最明確的證據。1960年代建立起的模式動物線蟲，正是研究細胞凋亡的最佳對象。吳益群等人便是以線蟲為實驗材料，確認了PSR的功能，及其讓吞噬細胞展開吞噬動作的分子機制。這項研究的合作團隊，包括了法德克、美國科羅拉多大學薛定等人。
顯微鏡底下的線蟲@吳益群
線蟲是一種只有一公釐長的小蟲，成體全身上下只有959個體細胞。牠的每一個細胞是如何分裂來的、何時要進行細胞凋亡，科學家都已經弄得一清二楚；而且牠全身透明，在高倍顯微鏡下，每個細胞都一覽無遺。另外，法德克的團隊在2000年時也已經發現，線蟲PS受體的基因psr-1與人類PSR的基因為同源基因，兩者的胺基酸序列相似度達72%。吳益群等人以基因剔除技術，讓線蟲無法產生PSR-1，結果觀察到線蟲體內進行計畫性死亡所產生的細胞屍體有累積的現象。吳益群等人又以基因轉植方式，將人類PSR的基因送入那些線蟲體內，結果線蟲的細胞辨識與吞噬，又回到正常狀態。
線蟲胚胎中細胞凋亡後的細胞屍體（箭頭指處）@吳益群
吞噬細胞要改變自身形狀、吞下細胞屍體，已知有兩個訊號調控路徑。參與第一條路徑的是基因
ced-1、ced-6、ced-7所產生的蛋白質，它們是辨識細胞屍體其他訊號的受體；另一條路徑
ced-2、ced-5、ced-10、ced-12的基因產物，則是牽動細胞骨架、引起細胞膜收縮或突出的蛋白質，其中還包括了一種GTP合成酶，會產生GTP，提供細胞形態變化所需的能量。吳益群等人在這次的報告中，同時證實了psr-1是啟動第二條路徑的上游訊號，它能夠引發吞噬細胞變形，進而吞下死細胞。PSR-1和
ced-5、ced-12所產生的蛋白質，也有結合上的專一性。
由於在這一系列的實驗中，吳益群觀察到psr-1的突變對吞噬功能的影響，並不如第二條調控路徑上任一基因的突變，因此她推論，PSR-1並不是
ced-5、ced-12調控路徑上的唯一受體。吳益群團隊未來的研究方向，將朝向尋找其他訊號的蛋白質受體，希望徹底了解計畫性細胞死亡的調控機制。
從簡單的線蟲到複雜的人類，計畫性細胞死亡使用的是同一套劇本。尋找細胞凋亡在兩個物種之間的同源基因，將線蟲的研究直接延伸到了人類。細胞凋亡機制的確認，對於自體免疫疾病或是癌症的治療，將可帶來新的契機。【本文將刊載於科學人2004年3月號】
本文出處:
http://sa.ylib.com/news/newsshow.a...ocNo=631&CL=15
