帕金森新解答

帕金森氏症越來越常見，不過最近在遺傳學與細胞學的發現，加上其他突破，提供了更好的治療方法。
撰文╱羅札諾（Andres M. Lozano）、卡里亞（Suneil K. Kalia）
翻譯／黃榮棋


　
帕金森氏症（Parkinson's disease）是最常見的神經病變之一。這個疾病是19世紀初期英國醫師帕金森（James Parkinson）首先描述的，他稱之為「震顫性麻痺」。根據聯合國的資料，目前全世界至少有400萬人罹患這種疾病。北美地區估計約有50~100萬名帕金森氏症患者，每年約有5萬人診斷出罹患此症。隨著全球老年人口增加，到了2040年，預計罹患帕金森氏症的患者就會加倍。的確，帕金森氏症及其他常見的老年神經退化性疾病，像是阿茲海默症與肌萎縮性側索硬化症，正逐漸取代癌症，成為頭號死因。但這個疾病不一定是老年人的專利：有一半的患者在60歲以後發病，另一半則在60歲之前。而且，診斷技術的提升讓專家漸漸了解，這個疾病在不到40歲的人身上也會發生。
研究人員與臨床人員目前還找不到可以延緩、阻止或預防帕金森氏症的方法。治療方法的確有，包括藥物療法與深部腦刺激術，但這些方法只能減緩症狀，而不能拔除病根。不過近年來的發展出現了曙光，特別是研究蛋白質功能的研究人員，已經發現邪惡蛋白質與帕金森氏症的遺傳根源。這些發現，燃起了找尋治療新法的希望。
一如它那19世紀病名所暗示，以及罹患帕金森氏症的知名人士如美國前司法部長雷諾（Janet Reno）、拳王阿里（Muhammad Ali）與影星米高福克斯（Michael J. Fox）的宣導，許多人都知道，帕金森氏症的特徵是運動障礙，註冊商標包括手、臂與其他部位的震顫、肢體僵直、運動遲緩以及平衡協調障礙。此外，有些患者還有走路、說話、睡眠、排尿與性功能的障礙。
這些障礙源自神經元的死亡。受害細胞雖然很多，而且遍佈整個腦子，但是黑質（substantia nigra）中會製造神經傳遞物多巴胺的神經元，受創最嚴重。這些多巴胺神經元是基底核（basal ganglia）重要的組成份子，基底核是深埋腦部的複雜迴路，負責微調與協調運動。黑質中多巴胺神經元剛開始死亡時，腦子雖無法彌補這些死掉的細胞，卻還可以正常運作。不過這些特化細胞死亡的數目一旦過半，腦子就再也無法掩飾；後果就像是沒了塔台的國際機場，參與運動控制的腦區，包括視丘、基底核與大腦皮質等，無法齊心合協的運作，於是就發生延遲、錯誤起步、半途而廢的現象，到最後混亂便無所不在。
使壞的蛋白質
解剖許多帕金森氏症患者的屍體後發現，黑質多巴胺神經元中有堆積成塊的蛋白質。阿茲海默症與杭丁頓氏症患者也有這種蛋白質塊，但在帕金森氏症中稱為路易體（Lewy body），名稱得自1912年首度觀察到這種蛋白的德國病理學者路易。一如其他神經退化性疾病的研究人員，研究帕金森氏症的人也在爭辯，這些蛋白質塊究竟會造成傷害，還是能夠移除神經細胞內的有毒分子，以保護神經元。不管立場如何，大多研究者認為，如果要了解帕金森氏症，非得先了解這些蛋白質的堆積不可。
這個細節逐漸浮現的故事裡，重心是兩個發生在細胞中的程序：蛋白質摺疊與蛋白質移除。細胞會根據DNA基因指令，將胺基酸串接成蛋白質。蛋白質製造時，稱為伴護蛋白（chaperone）的分子會將蛋白質摺疊成應該呈現的立體形狀。這些伴護蛋白也會把攤開的蛋白質再摺疊回去。伴護蛋白系統如果無法正常運作，原本摺疊就不正常、或重新摺疊但沒摺好的蛋白質，註定會由稱為泛素–蛋白分解體（ubiquitin-proteasome）系統清除。首先，泛素這種小蛋白質會接到畸形的蛋白質上，這個過程為稱泛素化（ubiquitinylation）。泛素標示的過程會一直重複，直到這個命運坎坷的蛋白質拖著不同長度的泛素鏈，這些泛素鏈就成了死亡之吻。泛素鏈會將有這種標識的蛋白質通報給神經細胞的蛋白分解體（垃圾清理系統）。蛋白分解體就會將這個有標示的蛋白質，分解成各種胺基酸。以色列科技學院的席嘉諾佛（Aaron Ciechanover）與赫西柯（Avram Hershko），以及美國加州大學爾灣分校的羅絲（Irwin Rose），因為研究這個系統，共同獲頒2004年諾貝爾化學獎。



有一些殺蟲劑，包括在有機農場中慣用的殺蟲劑，可以在動物的身上造成類似帕金森氏症的症狀。

許多科學家在過去幾年開始相信，泛素與泛素–蛋白分解體系統的功能受阻，會造成帕金森氏症。他們認為這種疾病產生的過程可能是這個樣的：黑質神經元受到某種形式的傷害，引發了一連串的細胞逆境。這些逆境造成許多摺疊錯誤的蛋白質聚集起來。蛋白質堆積剛開始或許能夠保護細胞，因為所有變節的蛋白質都聚在一起，可以避免在細胞其他地方作怪。之後伴護蛋白會重新摺疊這些蛋白質，而清除系統則移除無法重新摺疊的蛋白質。摺疊不良的蛋白質，如果產量遠超過細胞清除的能力，問題就來了，泛素–蛋白分解體系統開始受到抑制，伴護蛋白消粍殆盡，毒性蛋白堆積起來，神經元跟著死亡。
支持這個假說的研究人員認為，這個理論可以解釋兩類帕金森氏症。估計約有95%的患者受難於偶發性疾病，屬於遺傳與環境複雜互動下的結果。當易發病遺傳體質的人碰了上某些環境因子，例如殺蟲劑或其他化學物質，這些人的黑質細胞，會比其他人更容易受逆境所傷害，摺疊錯誤的蛋白質也堆積得更多。其餘5%患者的帕金森氏症，則可能幾乎完全是受遺傳的控制。過去八年來的發現，指出了突變和錯誤蛋白堆積或細胞保護機具缺失有關。這些遺傳上的見解，是這個領域多年來最令人振奮的發展。
遺傳元兇
1997年，美國國家衛生研究院的波利摩羅普洛斯（Mihael H. Polymeropoulos）及同事，研究義大利與希臘家庭中，出現家族遺傳性帕金森氏症的患者，在α-synuclein這種蛋白質的基因中，找到一種基因突變。這種突變屬於自體顯性突變，意思就是說，只要從父親或母親遺傳到這種突變，就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突變極罕見，而且對全球這麼多帕金森氏症患者來說也不顯著，在患者中所佔的比例遠低於1%。但是發現蛋白質與帕金森氏症之間的關聯，引發了許多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常，都是蛋白堆塊中的一種蛋白質。研究人員認為，進一步了解突變如何造成帕金森氏症，或許可以提供一些線索，了解偶發性疾病患者腦中，製造多巴胺的黑質細胞路易體的形成機制。

深部腦刺激術，明顯降低了震顫與僵直的現象，但是仍有許多的問題。
　
α-synuclein 基因製造的蛋白質很小，只含有144個胺基酸，據信與細胞間的訊號溝通有關。突變會造成蛋白質胺基酸序列的微小變化。事實上，目前已知有幾種這樣的突變，其中兩種會造成序列上某一個胺基酸改變。果蠅、線蟲與小鼠的研究顯示，如果突變α-synuclein的產量很高，就會造成多巴胺細胞退化與運動缺失。其他研究則顯示，突變的α-synuclein無法正常摺疊，而且會堆積在路易體。突變的α-synuclein也會抑制泛素–蛋白分解體系統，因而不會受蛋白分解體分解。此外，最近的證據也逐漸顯示，額外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症。
1998年，也就是發現α-synuclein突變後的一年，日本順天堂大學的水野美邦與慶應大學的清水信義，在另一群家族遺傳性帕金森氏症患者身上，找到了第二個突變基因parkin 。這種突變大多在40歲以前診斷出帕金森氏症的患者身上發現；越早發病的人越有可能是因為parkin 突變的結果。這種突變屬於自體隱性突變，雖然從雙親身上各遺傳一個突變基因的人最終會發病，但只帶一個缺失基因的人，罹患帕金森氏症的風險也會比較高。parkin 突變似乎比α-synuclein 基因的突變更常見，但目前還沒有足夠的統計數字能夠證實。
parkin 基因所產生的蛋白質稱為帕金蛋白（parkin protein），它帶有許多蛋白質都有的一些胺基酸序列（稱為功能區）。最有趣的是兩個稱為RING的功能區，有RING功能區的蛋白質都參與了蛋白質分解的過程。現在的研究發現指出，在類帕金森氏症患者身上，神經元死亡的原因，有部份是因為蛋白質清除系統的泛素化過程出了問題，因為帕金蛋白會將泛素接到摺疊錯誤的蛋白質，沒有這個步驟，就不會有泛素的標示，蛋白質就無法清除。最近我們的研究指出，路易體中一種稱為BAG5的蛋白質，可以和帕金蛋白結合，並抑制帕金蛋白的功能，造成多巴胺神經元的死亡。

有趣的是，在某些parkin 突變的帕金森氏症患者身上，並沒有發現到黑質神經元有路易體。這項觀察顯示，除非泛素接到蛋白質的過程正常運作，蛋白質可能不會聚在一起。這項觀察也暗示，有害蛋白質沒有聚集在路易體時，可能會為細胞帶來災難。因為parkin 突變的患者很早就會出現帕金森氏症，可能是因為他們缺乏一開始時，將有毒的蛋白質堆積以隔離的保護作用。

有趣的是，在某些parkin 突變的帕金森氏症患者身上，並沒有發現到黑質神經元有路易體。這項觀察顯示，除非泛素接到蛋白質的過程正常運作，蛋白質可能不會聚在一起。這項觀察也暗示，有害蛋白質沒有聚集在路易體時，可能會為細胞帶來災難。因為parkin 突變的患者很早就會出現帕金森氏症，可能是因為他們缺乏一開始時，將有毒的蛋白質堆積以隔離的保護作用。

其他新近的發現，則凸顯更多遺傳造成的細胞機具的混亂。2002年，荷蘭鹿特丹伊萊玆馬斯醫學研究中心的波尼法蒂（Vincenzo Bonifati）及同事，在荷蘭與義大利的家族中，找到了一種叫DJ-1 基因的突變。這種突變像parkin ，會造成自體隱性遺傳的帕金森氏症。研究人員也在家族遺傳性帕金森氏症患者身上，發現到另一種叫做UCHL1 基因的突變。《科學》有一篇文章指出，PINK1 基因的突變可能會造成黑質細胞的代謝缺失與死亡。另一項研究則找到一種叫LRRK2 的基因，這個基因會製造一種叫做震顫素（dardarin）的蛋白質（患者來自法國與西班牙交界的巴斯克區域，當地居民稱這種症狀為dardarin，意指「震顫」）。這種蛋白質也與代謝有關，而且出現在家族遺傳性的帕金森氏症患者中。不過，研究人員只要再一些時間，就可以真正了解這些突變是怎麼造成問題的。

治療新路
從上述看法中所提及的分子來看，藥物有可能藉由改變或試著模擬這些分子的活性，來減少細胞死亡，因此這些發現不僅可以用來減輕症狀，甚至還真的可以限制神經的退化，防止疾病繼續惡化。

這個策略產生了兩個引人注目的結果。研究顯示，增加黑質細胞中的泛素，可以防止突變的α-synuclein 在動物身上造成的神經退化。最近以果蠅來研究帕金森氏症的結果指出，刺激泛素活性的藥物，可以保護細胞免受神經毒性之害。也許有天會發展出泛素類型的藥物，以抑制人類神經的退化，或設計出基因療法來促進製造必要的泛素。此外研究人員也發現，增加細胞裡正常帕金蛋白，可以保護有害的、錯誤摺疊蛋白質所造成的神經退化。不過，要確定這樣的干預能否用在人身上，則還需要更多的研究。

除了研究蛋白質以及相關的遺傳新發現，所得到的初步線索外，研究人員也開始將神經生長因子注入腦中。這些化合物會促進神經元的生長與分化。這些物質不僅能緩和症狀，也可能保護神經元免受傷害，甚至讓受傷的細胞恢復功能。

【意猶未盡嗎？欲閱讀完整全文，請參閱科學人2005年8月號〈帕金森新解答〉】


正常細胞的蛋白質摺疊在健康的細胞裡，稱為伴護蛋白的複合體會確保蛋白質摺疊正常。蛋白質的摺疊如果出錯（a），或者正常摺疊蛋白質因為細胞處於逆境中，而變成不正常的形狀時（b），伴護蛋白就會將之重新摺疊。