帕金森新解答

帕金森氏症越来越常见，不过最近在遗传学与细胞学的发现，加上其他突破，提供了更好的治疗方法。
撰文╱罗札诺（Andres M. Lozano）、卡里亚（Suneil K. Kalia）
翻译／黄荣棋


　
帕金森氏症（Parkinson's disease）是最常见的神经病变之一。这个疾病是19世纪初期英国医师帕金森（James Parkinson）首先描述的，他称之为「震颤性麻痹」。根据联合国的资料，目前全世界至少有400万人罹患这种疾病。北美地区估计约有50~100万名帕金森氏症患者，每年约有5万人诊断出罹患此症。随着全球老年人口增加，到了2040年，预计罹患帕金森氏症的患者就会加倍。的确，帕金森氏症及其他常见的老年神经退化性疾病，像是阿兹海默症与肌萎缩性侧索硬化症，正逐渐取代癌症，成为头号死因。但这个疾病不一定是老年人的专利：有一半的患者在60岁以后发病，另一半则在60岁之前。而且，诊断技术的提升让专家渐渐了解，这个疾病在不到40岁的人身上也会发生。
研究人员与临床人员目前还找不到可以延缓、阻止或预防帕金森氏症的方法。治疗方法的确有，包括药物疗法与深部脑刺激术，但这些方法只能减缓症状，而不能拔除病根。不过近年来的发展出现了曙光，特别是研究蛋白质功能的研究人员，已经发现邪恶蛋白质与帕金森氏症的遗传根源。这些发现，燃起了找寻治疗新法的希望。
一如它那19世纪病名所暗示，以及罹患帕金森氏症的知名人士如美国前司法部长雷诺（Janet Reno）、拳王阿里（Muhammad Ali）与影星米高福克斯（Michael J. Fox）的宣导，许多人都知道，帕金森氏症的特征是运动障碍，注册商标包括手、臂与其他部位的震颤、肢体僵直、运动迟缓以及平衡协调障碍。此外，有些患者还有走路、说话、睡眠、排尿与性功能的障碍。
这些障碍源自神经元的死亡。受害细胞虽然很多，而且遍布整个脑子，但是黑质（substantia nigra）中会制造神经传递物多巴胺的神经元，受创最严重。这些多巴胺神经元是基底核（basal ganglia）重要的组成份子，基底核是深埋脑部的复杂回路，负责微调与协调运动。黑质中多巴胺神经元刚开始死亡时，脑子虽无法弥补这些死掉的细胞，却还可以正常运作。不过这些特化细胞死亡的数目一旦过半，脑子就再也无法掩饰；后果就像是没了塔台的国际机场，参与运动控制的脑区，包括视丘、基底核与大脑皮质等，无法齐心合协的运作，于是就发生延迟、错误起步、半途而废的现象，到最后混乱便无所不在。
使坏的蛋白质
解剖许多帕金森氏症患者的尸体后发现，黑质多巴胺神经元中有堆积成块的蛋白质。阿兹海默症与杭丁顿氏症患者也有这种蛋白质块，但在帕金森氏症中称为路易体（Lewy body），名称得自1912年首度观察到这种蛋白的德国病理学者路易。一如其他神经退化性疾病的研究人员，研究帕金森氏症的人也在争辩，这些蛋白质块究竟会造成伤害，还是能够移除神经细胞内的有毒分子，以保护神经元。不管立场如何，大多研究者认为，如果要了解帕金森氏症，非得先了解这些蛋白质的堆积不可。
这个细节逐渐浮现的故事里，重心是两个发生在细胞中的程序：蛋白质摺叠与蛋白质移除。细胞会根据DNA基因指令，将胺基酸串接成蛋白质。蛋白质制造时，称为伴护蛋白（chaperone）的分子会将蛋白质摺叠成应该呈现的立体形状。这些伴护蛋白也会把摊开的蛋白质再摺叠回去。伴护蛋白系统如果无法正常运作，原本摺叠就不正常、或重新摺叠但没摺好的蛋白质，注定会由称为泛素–蛋白分解体（ubiquitin-proteasome）系统清除。首先，泛素这种小蛋白质会接到畸形的蛋白质上，这个过程为称泛素化（ubiquitinylation）。泛素标示的过程会一直重复，直到这个命运坎坷的蛋白质拖着不同长度的泛素链，这些泛素链就成了死亡之吻。泛素链会将有这种标识的蛋白质通报给神经细胞的蛋白分解体（垃圾清理系统）。蛋白分解体就会将这个有标示的蛋白质，分解成各种胺基酸。以色列科技学院的席嘉诺佛（Aaron Ciechanover）与赫西柯（Avram Hershko），以及美国加州大学尔湾分校的罗丝（Irwin Rose），因为研究这个系统，共同获颁2004年诺贝尔化学奖。



有一些杀虫剂，包括在有机农场中惯用的杀虫剂，可以在动物的身上造成类似帕金森氏症的症状。

许多科学家在过去几年开始相信，泛素与泛素–蛋白分解体系统的功能受阻，会造成帕金森氏症。他们认为这种疾病产生的过程可能是这个样的：黑质神经元受到某种形式的伤害，引发了一连串的细胞逆境。这些逆境造成许多摺叠错误的蛋白质聚集起来。蛋白质堆积刚开始或许能够保护细胞，因为所有变节的蛋白质都聚在一起，可以避免在细胞其他地方作怪。之后伴护蛋白会重新摺叠这些蛋白质，而清除系统则移除无法重新摺叠的蛋白质。摺叠不良的蛋白质，如果产量远超过细胞清除的能力，问题就来了，泛素–蛋白分解体系统开始受到抑制，伴护蛋白消粍殆尽，毒性蛋白堆积起来，神经元跟着死亡。
支持这个假说的研究人员认为，这个理论可以解释两类帕金森氏症。估计约有95%的患者受难于偶发性疾病，属于遗传与环境复杂互动下的结果。当易发病遗传体质的人碰了上某些环境因子，例如杀虫剂或其他化学物质，这些人的黑质细胞，会比其他人更容易受逆境所伤害，摺叠错误的蛋白质也堆积得更多。其余5%患者的帕金森氏症，则可能几乎完全是受遗传的控制。过去八年来的发现，指出了突变和错误蛋白堆积或细胞保护机具缺失有关。这些遗传上的见解，是这个领域多年来最令人振奋的发展。
遗传元凶
1997年，美国国家卫生研究院的波利摩罗普洛斯（Mihael H. Polymeropoulos）及同事，研究义大利与希腊家庭中，出现家族遗传性帕金森氏症的患者，在α-synuclein这种蛋白质的基因中，找到一种基因突变。这种突变属于自体显性突变，意思就是说，只要从父亲或母亲遗传到这种突变，就可以造成疾病。α-synuclein 基因的突变极罕见，而且对全球这么多帕金森氏症患者来说也不显着，在患者中所占的比例远低于1%。但是发现蛋白质与帕金森氏症之间的关联，引发了许多研究。部份原因是不管α-synuclein蛋白是否正常，都是蛋白堆块中的一种蛋白质。研究人员认为，进一步了解突变如何造成帕金森氏症，或许可以提供一些线索，了解偶发性疾病患者脑中，制造多巴胺的黑质细胞路易体的形成机制。

深部脑刺激术，明显降低了震颤与僵直的现象，但是仍有许多的问题。
　
α-synuclein 基因制造的蛋白质很小，只含有144个胺基酸，据信与细胞间的讯号沟通有关。突变会造成蛋白质胺基酸序列的微小变化。事实上，目前已知有几种这样的突变，其中两种会造成序列上某一个胺基酸改变。果蝇、线虫与小鼠的研究显示，如果突变α-synuclein的产量很高，就会造成多巴胺细胞退化与运动缺失。其他研究则显示，突变的α-synuclein无法正常摺叠，而且会堆积在路易体。突变的α-synuclein也会抑制泛素–蛋白分解体系统，因而不会受蛋白分解体分解。此外，最近的证据也逐渐显示，额外的正常α-synuclein 基因可以造成帕金森氏症。
1998年，也就是发现α-synuclein突变后的一年，日本顺天堂大学的水野美邦与庆应大学的清水信义，在另一群家族遗传性帕金森氏症患者身上，找到了第二个突变基因parkin 。这种突变大多在40岁以前诊断出帕金森氏症的患者身上发现；越早发病的人越有可能是因为parkin 突变的结果。这种突变属于自体隐性突变，虽然从双亲身上各遗传一个突变基因的人最终会发病，但只带一个缺失基因的人，罹患帕金森氏症的风险也会比较高。parkin 突变似乎比α-synuclein 基因的突变更常见，但目前还没有足够的统计数字能够证实。
parkin 基因所产生的蛋白质称为帕金蛋白（parkin protein），它带有许多蛋白质都有的一些胺基酸序列（称为功能区）。最有趣的是两个称为RING的功能区，有RING功能区的蛋白质都参与了蛋白质分解的过程。现在的研究发现指出，在类帕金森氏症患者身上，神经元死亡的原因，有部份是因为蛋白质清除系统的泛素化过程出了问题，因为帕金蛋白会将泛素接到摺叠错误的蛋白质，没有这个步骤，就不会有泛素的标示，蛋白质就无法清除。最近我们的研究指出，路易体中一种称为BAG5的蛋白质，可以和帕金蛋白结合，并抑制帕金蛋白的功能，造成多巴胺神经元的死亡。

有趣的是，在某些parkin 突变的帕金森氏症患者身上，并没有发现到黑质神经元有路易体。这项观察显示，除非泛素接到蛋白质的过程正常运作，蛋白质可能不会聚在一起。这项观察也暗示，有害蛋白质没有聚集在路易体时，可能会为细胞带来灾难。因为parkin 突变的患者很早就会出现帕金森氏症，可能是因为他们缺乏一开始时，将有毒的蛋白质堆积以隔离的保护作用。

有趣的是，在某些parkin 突变的帕金森氏症患者身上，并没有发现到黑质神经元有路易体。这项观察显示，除非泛素接到蛋白质的过程正常运作，蛋白质可能不会聚在一起。这项观察也暗示，有害蛋白质没有聚集在路易体时，可能会为细胞带来灾难。因为parkin 突变的患者很早就会出现帕金森氏症，可能是因为他们缺乏一开始时，将有毒的蛋白质堆积以隔离的保护作用。

其他新近的发现，则凸显更多遗传造成的细胞机具的混乱。2002年，荷兰鹿特丹伊莱玆马斯医学研究中心的波尼法蒂（Vincenzo Bonifati）及同事，在荷兰与义大利的家族中，找到了一种叫DJ-1 基因的突变。这种突变像parkin ，会造成自体隐性遗传的帕金森氏症。研究人员也在家族遗传性帕金森氏症患者身上，发现到另一种叫做UCHL1 基因的突变。《科学》有一篇文章指出，PINK1 基因的突变可能会造成黑质细胞的代谢缺失与死亡。另一项研究则找到一种叫LRRK2 的基因，这个基因会制造一种叫做震颤素（dardarin）的蛋白质（患者来自法国与西班牙交界的巴斯克区域，当地居民称这种症状为dardarin，意指「震颤」）。这种蛋白质也与代谢有关，而且出现在家族遗传性的帕金森氏症患者中。不过，研究人员只要再一些时间，就可以真正了解这些突变是怎么造成问题的。

治疗新路
从上述看法中所提及的分子来看，药物有可能藉由改变或试着模拟这些分子的活性，来减少细胞死亡，因此这些发现不仅可以用来减轻症状，甚至还真的可以限制神经的退化，防止疾病继续恶化。

这个策略产生了两个引人注目的结果。研究显示，增加黑质细胞中的泛素，可以防止突变的α-synuclein 在动物身上造成的神经退化。最近以果蝇来研究帕金森氏症的结果指出，刺激泛素活性的药物，可以保护细胞免受神经毒性之害。也许有天会发展出泛素类型的药物，以抑制人类神经的退化，或设计出基因疗法来促进制造必要的泛素。此外研究人员也发现，增加细胞里正常帕金蛋白，可以保护有害的、错误摺叠蛋白质所造成的神经退化。不过，要确定这样的干预能否用在人身上，则还需要更多的研究。

除了研究蛋白质以及相关的遗传新发现，所得到的初步线索外，研究人员也开始将神经生长因子注入脑中。这些化合物会促进神经元的生长与分化。这些物质不仅能缓和症状，也可能保护神经元免受伤害，甚至让受伤的细胞恢复功能。

【意犹未尽吗？欲阅读完整全文，请参阅科学人2005年8月号〈帕金森新解答〉】


正常细胞的蛋白质摺叠在健康的细胞里，称为伴护蛋白的复合体会确保蛋白质摺叠正常。蛋白质的摺叠如果出错（a），或者正常摺叠蛋白质因为细胞处于逆境中，而变成不正常的形状时（b），伴护蛋白就会将之重新摺叠。