●多倒垃圾免得老年痴呆——阿滋海默症新研究(林彥宏 文)

「如果垃圾車不收集垃圾，到處就會充滿垃圾，最後導致城市喪失其機能。阿滋海默症就像是那樣的狀況。既然如此，若垃圾車有好好的清理，垃圾就不會堆積，大腦若好好清理垃圾，應該就不會形成阿滋海默症了。」日本理化學研究所腦科學總合研究中心神經蛋白研究小組組長西道隆臣抱持著以上想法，開始找尋腦中的垃圾車。

分解腦中垃圾的"Neprilysin"

阿滋海默症患者腦中堆積著大量"β-amyloid"蛋白質，它可說就是腦中的垃圾，而西道團隊發現能擔任腦中垃圾車的就是蛋白質分解酵素Neprilysin。生物體內的化學反應幾乎都是由酵素催化進行。

由這次的研究首次清楚地知道Neprilysin具有高效的分解能力，若能維持它的作用（活性），就有可能防止β-amyloid的累積。因此，研究人員進行了以下實驗：首先，將基因被改變成無法製造Neprilysin的一種特別老鼠「基因剔除鼠」(knock out mouse)和正常的老鼠進行比較，以調查Neprilysin的作用。實驗使用的特殊老鼠是由哈佛大學所開發。結果，在沒有Neprilysin的老鼠腦內，β-amyloid分解機能明顯較低，累積量約上升為正常老鼠的兩倍。

本次的實驗顯示β-amyloid大量累積在腦深處的「大腦海馬區」，而小腦中的累積量最低。大腦海馬區掌管新記憶的形成及各種情緒。小組組長西道說：「阿滋海默症患者的海馬區也容易累積β-amyloid，這對患者表現的症狀有很大的影響。小腦因不容易累積β-amyloid，因此與症狀沒有明顯關係。」

知道了這次的實驗結果，加拿大的團隊調查了阿滋海默症患者的腦，發現在海馬區Neprilysin的作用偏低，但在小腦則與正常值沒有不同。也就是說人類和老鼠有同樣的結果。

發病時期分成兩種典型

阿滋海默症可分成60~65歲以下發病的「早年發作型阿滋海默症」，及占阿滋海默症90%以上的「晚年發作型阿滋海默症」。早年發作型阿滋海默症中的20~50%是顯性遺傳的「家族性阿滋海默症」。晚年發作型阿滋海默症則大多數是跟遺傳沒有明顯相關的「單發性阿滋海默症」。

到目前為止，家族性遺傳的基因發現有3個，分別是「澱粉樣蛋白前驅蛋白（APP，第21條染色體）」基因、「presenilin1（PS1，第14條染色體）」基因、「presenilin2（PS2，第1條染色體）」基因。基因中的變異已確定約有100多個，3個基因中只要任何一個基因發生變異，幾乎可確定100%會發病。雖然不論遺傳性或單發性阿滋海默症患者腦中都會大量累積β-amyloid，但累積的機制則大有不同。腦中的β-amyloid累積量增加的機制有兩個，一個是生產量增加，另一個是分解量減少。

家族性阿滋海默症屬於前者，因為遺傳基因的變異，在改變了基因的老鼠中，可發現生產的β-amyloid達原本的1.5倍。單發性阿滋海默症則屬後者。

最有力的「β-amyloid假說」

已經確定β-amyloid主要是由Neprilysin分解。那麼，β-amyloid是如何生產？阿滋海默症的發病機制又是什麼呢？目前針對阿滋海默症的發病機制，最有力的假說為「β-amyloid假說」。此假說認為發病之前會經過以下路徑：

切斷amyloid的前驅物蛋白所形成的β-amyloid單體(monomer)並不具有毒性，單體彼此結合形成聚合體(polymer)，聚合體再進一步聚集即會對神經細胞(neuron)產生毒性。β-amyloid一旦聚合，大腦表面的大腦皮質會形成稱作「老年斑」的病變，老年斑的顏色會逐漸加深。老年斑的形成顯示腦內的β-amyloid異常上升。β-amyloid上升會誘發稱為「神經纖維糾結」的纖維組織及腦部發炎，並於引起這些腦神經異常後，進一步導致阿滋海默症。以上即為β-amyloid假說中阿滋海默症的發病機制。

老年斑和神經纖維化是阿滋海默症最具特徵的兩大症狀。神經細胞隨著老年斑和神經纖維化的增加而減少，腦也漸漸萎縮。患者即使神經細胞沒有異常，快的話40幾歲，慢的話80幾歲，腦內的β-amyloid也會開始累積，而開始累積後經20~50年就有可能會發生阿滋海默症。因此，阿滋海默症的潛伏期可以說相當長。

只能防止阿滋海默症造成的神經死亡

接著研究人員調查了Humanin的作用。實驗使用發現到有阿滋海默症致病基因存在的神經細胞。不管是擁有3種致病基因中的哪一種，只要加了Humanin，細胞就會毫髮無傷的活下去，沒有添加的則會死亡。此外，在β-amyloid的實驗也是只有有添加Humanin的細胞存活。任何實驗均只添加極少量的Humanin。

神經細胞死亡也會引起其他的疾病，如：亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)、肌萎縮性脊髓側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)等。不可思議的是，除了阿滋海默症以外，Humanin無法防止其他疾病引起的神經細胞死亡。

根據這些實驗，研究人員知道Humanin只需極微量就有效果，但只能預防阿滋海默症導致的細胞死亡，並可能運用在臨床上。Humanin是僅由24個胺基酸組成的小分子量蛋白質，因此能簡單地進入腦內，也能較簡單地合成。如果能開發出Humanin或Humanin誘導物質作為藥物，該藥物即可能成為和以往預防神經細胞死亡藥物在根本上完全不同的新藥物。

綜合醫療法成為有效治療手段

過去治療阿滋海默症的藥，不管是已實用化的或是還在臨床試驗的階段，都只能減輕症狀而不能徹底根治。阿滋海默症是長年累月造成的結果，治療和藥物的使用也可能需長時間的進行，因此副作用必須愈小愈好，這是阿滋海默症藥物開發的重要課題。

Neprilysin只會分解聚合前的單體β-amyloid，Humanin則在β-amyloid的存在下仍可防止細胞死亡。目前研究員更進一步地針對發病前的診斷方法，以及阿滋海默症與生活習慣的關係進行研究調查。但Neprilysin、Humanin成為藥物供人使用可能還需數年的時間。因為阿滋海默症一旦發病要恢復似乎非常困難，我們希望新藥品的產生能愈快愈好。


原始文章：摘錄自《牛頓雜誌》221期

補充資料喔 :　
出處：Nature, vol 408, p915-916（2000）
21/28 th December 2000
作者：PAUL F. CHAPMAN 譯者：林巧韻 日期：2000/12/27

老鼠實驗中，利用疫苗可降低阿茲海默症所帶來的行為缺陷與大腦癡呆，相信人類疫苗將為期不遠。
    阿茲海默症的特徵是癡呆症－心智功能完全接近喪失－且大腦組織不正常的改變，有報告顯示原因來自於澱粉樣beta 縮氨酸（β-amyloid peptide）不正常的累積，以形成於大腦細胞外側沉澱出不溶性的"老化斑"（ 以澱粉樣beta 縮氨酸為中心所造成的蛋白質密集），如果澱粉樣beta 縮氨酸的假說是正確的，理論上阿茲海默症可以藉由防止澱粉樣beta 縮氨酸的形成或累積的方式治療，然而卻有對抗此假說的認為尚有不同的蛋白稱之tau，是造成阿茲海默症癡呆的主要原因，如果這是正確的，則以澱粉樣beta 縮氨酸作為治療的目標將沒有任何的功效。
    Morgan等人測試"episodic-like"的記憶，將老鼠置於平台水箱中，水箱的出口一直改變，當老鼠想要離開水箱時，只能仰賴腦部短期記憶區，記取最近所記的出口。除此之外，當研究人員發現，出口點不斷更換的同時，實驗老鼠隨著腦中澱粉樣beta 縮氨酸老化斑的增加，就更不清楚確實的出口。
    對於阿茲海默症的高危險群與疾病發展的過程仍有許多未知的地方，因此應用於人類臨床試驗上的治療勢必花費許多的時間；去年，以老鼠作為實驗，試驗造成阿茲海默症的澱粉樣beta 縮氨酸累積於大腦的免疫反應所造成的影響，發現疫苗可以大量減少老鼠澱粉樣beta 縮氨酸的形成。
最近「自然」期刊刊登3篇研究報告顯示，動物試驗可以用來測試因阿茲海默症所造成的大腦傷害以及記憶衰退的試驗。Chen 等人報告指出經由老鼠試驗證實造成阿茲海默症與年紀（以及澱粉樣beta 縮氨酸累積）有關。除此之外，Janus 等人和Morgan等人經由老鼠試驗，以觀察澱粉樣beta 縮氨酸的免疫反應對於大腦的傷害以及學習與記憶所造成影響，結果顯示經由疫苗接種可降低澱粉樣beta 縮氨酸的形成，並預防老化斑（plaque）的形成。
    然而，這種疫苗在遏阻老人癡呆症的同時，傷到腎臟和血小板。任何新藥都可能具備有毒性，沒有直接對人體臨床實驗以前，最好先認清楚：新藥對某些器官組織的傷害，會不會比癡呆症更為嚴重。

多了解一些老年癡呆症的訊息　為家中的長者注意一些喔