基因突变预估非小细胞肺癌患者的疗效和存活

非小细胞肺癌是一种治疗不易，死亡率高的恶性疾病，肿瘤细胞常会产生过量的上皮生长因子受体，促成癌症的快速生长、转移与抗药性。[吉非替尼]（Gefitinib或艾瑞莎Iressa）是治疗非小细胞肺癌的新一代「标靶治疗」药物，主要攻击的目标便是癌细胞活化的上皮生长因子受体，使它失去刺激癌细胞增生、转移与抗药性的恶性转化能力来达到治疗效果。吉非替尼对一部份非小细胞肺癌患者确有明显疗效，但过去在治疗之前医师并不知道那些病人会有效，那些病人无效。最近学者发现非小细胞肺癌若具有由突变基因产生的上皮生长因子受体，那么吉非替尼就可能有效，也就是说，上皮生长因子受体的「质」，而不是「量」决定了吉非替尼的疗效。

这类突变发生的比率在肺腺癌（20％）、女性患者（20％）和日本人（26％）比非肺腺癌（2％）、男性（10％）、美国白人（2～8％）高出甚多，而日本女性肺腺癌患者的突变率最高（57％），这也合理的解释了何以临床试验显示肺腺癌、女性和亚洲人有比较好的治疗效果，一般言之，亚洲人的反应率约在30％上下，西方人则少于10％。基因突变虽然和治疗反应的好坏关系密切，但用于预估治疗反应好坏的可靠性与对延长病人存活期的影响却还都是未知数。

台湾的非小细胞肺癌病人癌细胞上的上皮生长因子受体基因发生突变的机率远较西方国家常见（全体突变率38.6％，肺腺癌55％，国卫院资料），这些流行病学的相关消息之前已见诸媒体报导，验证了[吉非替尼]对台湾人有比较好的治疗效果（33％，肺腺癌68％，北荣资料）。

台北荣总胸腔部是最早从事[吉非替尼]临床试验与上皮生长因子受体基因突变分析研究的肺癌诊治医疗机构。近年来的研究有很多重要发现，对非小细胞肺癌有否上皮生长因子受体基因突变所代表的临床意义，特别是预估治疗反应好坏的可靠性与对改善病人存活期的影响，有相当先进的了解，相关的研究结果有的在近期内已经刊载，还有一些重要的结果日前被接受将刊载于知名医学期刊。
这些新发现包括：

一、疗效遍于全身，有效的病人不只肺部原发病灶改善，其他转移病灶，如骨头、肝脏与脑部也会同时改善，特别是脑部一向被认为是传统化疗不容易有效的死角。发现吉非替尼对颅内、外的病灶的疗效是一致的。有脑部转移的病人在[吉非替尼]治疗之下存活期并不比没有脑部转移的病人差。

二、疗效的好坏与皮肤副作用，如皮疹，出现的严重度有相关性，皮疹愈严重的病人疗效愈好，存活愈长。

三、76位患者，其中84％曾接受化疗，半数接受两线或以上的化疗，吉非替尼的治疗反应率为33.3％，疾病控制率 63.2％。治疗后有反应者之疾病无恶化期比疾病稳定者长（中值：11.5个月对 5.2个月），总存活期也是如此（中值：13.4个月对 6.1个月）。

四、基因突变分析的54例中有33例（61％）有突变，这组病人的反应率是56.8％，疾病控制率68.5％。（这组能获取组织检体分析基因的病人中以女性、腺癌、不抽烟者稍多，其中83％曾接受化疗，48％接受两线或以上的化疗）。

五、就细胞型、性别、抽烟史、基因突变而言，基因突变是唯一能够预估治疗有否反应及疾病可否控制的独立因素。

六、值得注意的是：非腺癌病人即便肿瘤的上皮生长因子受体基因有突变，吉非替尼也没有疗效。

七、患者若有上皮生长因子受体基因突变，那么疾病能受控制及治疗会有反应的预期值分别是88％与71％（反过来说：基因虽有突变，仍然有12％的患者疾病无法控制，29％的患者治疗无反应）。以基因无突变来预测疾病无法控制及治疗无反应的预期值分别是62％与69％（反过来说：即便基因没有突变，仍有38％的患者疾病可以控制，31％的患者治疗会有反应）。

八、肿瘤有基因突变患者的疾病无恶化期比基因没有突变的患者长（中值：7.6个月对 1.7个月），总存活期也是（中值：14.7个月对 4.7个月），一年存活率分别为54％与24％。

九、发生于上皮生长因子受体的基因突变显然出现在酪胺酸激化酵素功能区的特定部位，如外（显）子(exons)18,19,20和21。但是发生在外（显）子20的突变可能与其它位置（外（显）子18,19和21）的突变不尽一样，虽然也有助于吉非替尼的反应，但是否能延长病人的存活期还需要更多病例的评估。

十、对肺腺癌而言，若肿瘤有上皮生长因子受体的基因突变，那么吉非替尼的疗效会优于传统化疗，应可选用为第一线治疗药物，若无基因突变则疗效约同于传统化疗，吉非替尼可与传统化疗并列选用。但对于肺鳞状细胞癌上皮生长因子受体基因是否突变则无预测价值。

非小细胞肺癌上皮生长因子受体基因突变与接受吉非替尼治疗病人的治疗反应和存活期很有关系，可用来预测非小细胞肺癌患者的治疗效果与预后。特别对亚洲地区的肺腺癌患者而言，分析肿瘤的上皮生长因子受体基因有无突变可当做选择第一线治疗的依据。